ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา (adverse drug reaction) แบ่งได้เป็นปฏิกิริยาที่สามารถคาดเดาได้ (predictable reaction, type A reaction) และปฏิกิริยาที่ไม่สามารถคาดเดาได้ (unpredictable reaction, type B reaction)
พบประมาณร้อยละ 70-80 ของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาทั้งหมด โดยเป็นปฏิกิริยาที่มีโอกาสเกิดขึ้นได้กับทุกคน (no unique susceptibility) สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา (pharmacological action) ของยาแต่ละชนิดและขนาดของยาที่ผู้ป่วยได้รับ (dose dependent) ปฏิกิริยานี้ได้แก่:
หรือปฏิกิริยาไวเกินต่อยา (drug hypersensitivity reaction, DHR) พบร้อยละ 20 ของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา เป็นปฏิกิริยาที่เกิดเฉพาะในบุคคลที่มีปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรม (genetically predisposed) โดยไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา (non-pharmacological action) ของยาแต่ละชนิดและไม่สัมพันธ์กับขนาดของยาที่ผู้ป่วยได้รับ (dose independent)
ปฏิกิริยานี้แบ่งออกเป็นปฏิกิริยาที่เกิดจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน (immune-mediated reaction) เรียกว่า การแพ้ยา (drug allergy) และปฏิกิริยาที่ไม่ได้เกิดจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน (non-immune-mediated reaction)
สำหรับในบทความนี้จะกล่าวถึงการแพ้ยาเป็นหลัก เนื่องจากในปัจจุบันการแพ้ยายังมีปัญหาในการวินิจฉัยทั้งการวินิจฉัยที่ต่ำกว่าความเป็นจริง (underdiagnosis) และที่เกินกว่าความเป็นจริง (overdiagnosis) นอกจากนี้ยังเป็นสาเหตุที่ทำให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาที่ไม่เหมาะสมรวมถึงเสียชีวิตได้ ดังนั้น การแพ้ยาจึงเป็นเรื่องสำคัญในเวชปฏิบัติของแพทย์ทุกสาขา
การแพ้ยาพบเป็นร้อยละ 1-2 ของสาเหตุที่ทำให้ผู้ป่วยต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และเป็นสาเหตุถึงร้อยละ 50 ของการนอนโรงพยาบาลจากภาวะแพ้รุนแรง (anaphylaxis) ในผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาลมีอุบัติการณ์ของการแพ้ยาประมาณร้อยละ 3-5 โดยส่วนใหญ่เป็นการแพ้ยาชนิดไม่รุนแรง มีเพียงร้อยละ 2 ที่เป็นปฏิกิริยาที่อาจรุนแรงถึงชีวิต
ยาที่เป็นสาเหตุสำคัญของการแพ้ยา ได้แก่:
การแพ้ยาสามารถจำแนกตามกลไกการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดย Gell and Coombs classification เป็น 4 ชนิด ได้แก่:
| ประเภท | ระบบภูมิคุ้มกัน | กลไกสำคัญ | ตัวอย่าง |
|---|---|---|---|
| Type I | IgE-mediated | การกระตุ้น mast cells | Urticaria, anaphylaxis |
| Type II | IgG/IgM-mediated | Phagocytes, NK cells | Drug-induced hemolytic anemia, thrombocytopenia |
| Type III | Immune complex | Complement activation | Serum sickness, Arthus reaction |
| Type IV | T-cell mediated | Delayed hypersensitivity | Contact dermatitis, SJS/TEN, DRESS |
ทาง International consensus on drug allergy ได้แนะนำให้จำแนกประเภทของการแพ้ยาเป็น 2 กลุ่ม ตามระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการ (onset of action) ดังนี้:
รูปที่ 1 แสดงระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการแพ้ยา
การแพ้ยาแบบเฉียบพลัน
ระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการ
< 1 ชั่วโมง - 6 ชั่วโมง
การแพ้ยาแบบไม่เฉียบพลัน
ระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการ
> 1 ชั่วโมง มักเกิดหลัง 6 ชั่วโมง
มักมีอาการแสดงภายใน 1-6 ชั่วโมง (ส่วนมากเกิดภายใน 1 ชั่วโมง) หลังจากได้รับยาครั้งสุดท้าย อาการที่พบได้แก่ สี้นลมพิษ การบวมในชั้นใต้ผิวหนังและเยื่อเมือก (angioedema) หลอดลมหดเกร็ง และการแพ้ชนิดรุนแรง (anaphylaxis) ซึ่งอธิบายได้ด้วยกลไกของ Gell and Coombs type I
อาการแพ้ยาในกลุ่มนี้มีอาการแสดงหลังจากได้รับยาครั้งแรกนานกว่า 1 ชั่วโมง โดยส่วนใหญ่มักเกิดภายหลังได้รับยานานกว่า 6 ชั่วโมงและบางรายอาจแสดงอาการหลังจากได้รับยานานถึง 6 สัปดาห์ อาการแสดงมักพบเป็นสี้นชนิด maculopapular ซึ่งเกิดจากการแพ้ยา type II-IV
การแพ้ยาแบบรุนแรง (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) ที่อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ ได้แก่:
ยาสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจนนำไปสู่การเกิดการแพ้ยาได้โดยมีสมมติฐานดังนี้:
ยาที่มีขนาดโมเลกุลเล็ก ไม่สามารถทำหน้าที่เป็นแอนติเจนได้โดยตรง แต่สามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้โดยจับกับโปรตีนขนาดใหญ่บนผิวเซลล์หรือในเลือด กลายเป็นสารที่เรียกว่า hapten-protein complex เรียกกระบวนการนี้ว่า haptenation และสารนี้จะไปกระตุ้น mast cell และ lymphocyte ทำให้เกิดการแพ้ยาได้
ยาบางชนิดไม่มีคุณสมบัติเป็น hapten หรือ pro-hapten แต่สามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันทำให้เกิดการแพ้ยาได้ โดยที่ยาหรือสารนั้นมีโครงสร้างที่จำเพาะสามารถจับกับตัวรับบนผิวของ T cell (T cell receptor) ได้โดยตรง
กลไกนี้เกิดจากยาสามารถจับกับ HLA ได้อย่างจำเพาะ ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่างและคุณสมบัติทางเคมีบริเวณร่องที่จับกับแอนติเจน (antigen-binding cleft) ของ HLA ทำให้ร่างกายรับรู้ว่ายานี้เป็นสิ่งแปลกปลอมและเกิดปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันตามมา
ในทางปฏิบัติอาจจำแนกอาการแสดงของการแพ้ยาเป็น 2 ส่วน ได้แก่:
| ประเภทของการแพ้ยา | ระยะเวลาที่เริ่มเกิดอาการ | อาการแสดงทางระบบผิวหนัง | อาการแสดงทางระบบอื่น ๆ | พยากรณ์โรค |
|---|---|---|---|---|
| Urticaria/angioedema | ส่วนใหญ่ < 1 ชั่วโมง | ฝันสมพิษ, การบวมในชั้นใต้ผิวหนังและเยื่อเมือก | - | หายภายใน 24-72 ชั่วโมง |
| Anaphylaxis | ส่วนใหญ่ < 1 ชั่วโมง | ฝันสมพิษ, การบวมในชั้นใต้ผิวหนังและเยื่อเมือก | หายใจเสียงวี๊ด น้ำมูกไหล ปวดท้อง คลื่นไส้ อาเจียน ความดันโลหิตต่ำ | อาจเกิดปฏิกิริยาแบบ late-phase ได้ที่ 4-6 ชั่วโมง อัตราการหายร้อยละ 2 |
| MPE | 4-12 วัน | ฝันแดงลักษณะเป็นผืนราบ (macula) และผืนทูน (papula) กระจายอย่างสมมาตรทั่วร่างกาย แต่จะไม่พบบริเวณเยื่อเมือก | อาจมีไข้ต่ำ ๆ คันเล็กน้อย | หายภายใน 1-2 สัปดาห์ หลังหยุดยา อัตราการหายต่ำ |
| AGEP | 1-2 วัน (ยากลุ่ม aminopenicillin) จนถึง 2 สัปดาห์หากเป็นยากลุ่มอื่น | ฝันแดงหัวหนองและผืนทูนหนองขนาดเล็กจำนวนมาก โดยมักจะขึ้นบริเวณข้อพับ เช่น รักแร้ ขาหนีบ เป็นลักษณะ non-follicular sterile pustules | ไข้สูง เม็ดเลือดขาวชนิด neutrophil ในเลือดเพิ่มขึ้น | หายภายใน 5-7 วันหลังหยุดยา อัตราการหายร้อยละ 2-5 |
| DRESS | 2-8 สัปดาห์ | ฝันที่เกิดขึ้นสามารถพบได้หลายแบบ ส่วนใหญ่เป็นผืนแดงราบหรือทูน แต่อาจพบเป็นตุ่มน้ำหรือตุ่มหนองได้ ร่วมกับผิวหนังบวมบริเวณใบหน้าหรือแขนขา | มีไข้สูง ต่อมน้ำเหลืองโต ตับอักเสบ เม็ดเลือดขาวในเลือดสูง โดยมากชนิด eosinophil | พบอาการได้นานหลายสัปดาห์หลังหยุดยา อัตราการหายร้อยละ 10 จากภาวะตับวาย |
| SJS/TEN | 4-28 วัน | ฝันพุพอง (bullae) ตรวจ Nikolsky's sign เป็นผลบวก มีผิวหนังลอกพรายและหลุดลอก การอักเสบที่เยื่อเมือก โดยเฉพาะที่ตา ช่องปาก และอวัยวะเพศ | ไข้สูง พบการอักเสบและหลุดลอกของเยื่อเมือกทางเดินอาหารและทางเดินหายใจ อาจพบภาวะไตวายร่วมด้วย | อัตราการหายร้อยละ 5-30 |
| อาการเตือน | สิ่งที่ควรประเมินเพิ่มเติม | การวินิจฉัย |
|---|---|---|
| อาการที่เกิดอย่างเฉียบพลันในหลายระบบโดยเฉพาะระบบทางเดินหายใจ ผิวหนัง และเยื่อเมือก | สัญญาณชีพไม่คงที่ อาการหายใจลำบาก | Anaphylaxis |
| เหนื่อย หายใจลำบาก พูดไม่ชัด น้ำลายไหล | Stridor | Laryngeal angioedema |
| ผื่นปวดแสบปวดร้อน ผื่น atypical target การหลุดลอกของเยื่อเมือกมากกว่า 1 ตำแหน่ง | ผิวหนังพอง (blister) และผื่นพุพองน้ำ (bullae) Nikolsky's sign ได้ผลบวก | SJS/TEN |
| ไข้สูงกว่า 38.5°C ผื่นเกินร้อยละ 50 ของพื้นที่ผิวร่างกาย อาการบวมแดงบริเวณใบหน้า (centrofacial edema) | ต่อมน้ำเหลืองโต เม็ดเลือดขาวชนิด eosinophil สูงในเลือด ค่าเอนไซม์ตับสูงขึ้น โปรตีนรั่วในปัสสาวะ | DRESS |
| เนื้อตาย (necrosis) จ้ำเลือดนูน (palpable purpura) | ค่าครีเอตินีนในเลือดสูงขึ้น โปรตีนรั่วในปัสสาวะ พบระดับ complement ต่ำในเลือด | Vasculitis |
ปัจจัยที่มีผลต่อการแพ้ยา แบ่งได้เป็น ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวผู้ป่วยเอง และปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับยา
| ยา | ประเภทการแพ้ยา | HLA Allele | ความชุกของ Allele ในคนเอเชีย | NPV | PPV |
|---|---|---|---|---|---|
| Abacavir | Hypersensitivity syndrome | B*57:01 | น้อยกว่าร้อยละ 1 | ร้อยละ 100 | ร้อยละ 55 |
| Allopurinol | SJS/TEN และ DRESS | B*58:01 | ร้อยละ 9-11 | ร้อยละ 100 | ร้อยละ 3 |
| Carbamazepine | SJS/TEN DRESS | B*15:02 A*31:01 | ร้อยละ 10-15 ร้อยละ 3 | ร้อยละ 100 | ร้อยละ 3 |
| Dapsone | DRESS | B*13:01 | ร้อยละ 2-20 | ร้อยละ 99.8 | ร้อยละ 7.8 |
| Nevirapine | DRESS | C*04:01 | มากกว่าร้อยละ 10 | ร้อยละ 95-97 | ร้อยละ 5-27 |
การวินิจฉัยการแพ้ยาจำเป็นต้องอาศัยประวัติที่มีความแม่นยำและเชื่อถือได้ ร่วมกับการตรวจร่างกาย โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับยาหลายชนิดในเวลาเดียวกัน
จากการศึกษาพบว่า ในผู้ป่วยเด็กที่มีประวัติแพ้ยาทั้งหมดมีเพียงร้อยละ 10 ที่มีการแพ้ยาจริงจากการทดสอบการแพ้ยา
เป็นวิธีที่สามารถทำได้รวดเร็ว เริ่มต้นด้วยการทดสอบผิวหนังโดยการสะกิด (skin prick test, SPT) โดยหยดน้ำยาที่ต้องการทดสอบลงบนผิวหนัง แล้วใช้เข็มสะกิดบนผิวหนัง อ่านผลของตุ่มนูน (wheel) และฝันแดง (flare) ภายใน 15 นาที
ได้แก่ การส่งตรวจ basophil activation test (BAT) สำหรับอาการที่สงสัยแพ้ยาแบบเฉียบพลัน การส่งตรวจ lymphocyte transformation test (LTT) ซึ่งเป็นการตรวจวัดการเพิ่มจำนวนของ T lymphocyte เมื่อถูกกระตุ้นด้วยยาที่จำเพาะ
การทำทดสอบวิธีนี้ถือเป็นการทดสอบมาตรฐาน (gold standard) สำหรับยืนยันว่าผู้ป่วยมีปฏิกิริยาแพ้ยานั้นจริงหรือไม่
ข้อควรระวัง: ห้ามทดสอบในผู้ป่วยที่มีอาการแพ้แบบไม่เฉียบพลันชนิดรุนแรง (SCARs) ได้แก่ AGEP, DRESS และ SJS/TEN
รูปที่ 2 แนวทางการส่งตรวจเพิ่มเติมกรณีสงสัยแพ้ยา